Nach der Machtergreifung der Nazis mußte Direktor Dr. Spanuth im Mai 1933 zurücktreten, da er sich wiederholt öffentlich gegen den Nationalsozialismus geäußert hatte. Bekanntmachungen der neuen Regierung ließ er in der Schule nicht aushängen, die Teilnahme von Schülerinnen an einem Fackelumzug zum "Tag von Potsdam" versuchte er zu verhindern. Geschickt nutzten die Nazis den Wunsch vieler Schülerinnen, sich gegen die Autorität der Lehrer zu wenden, für ihre Zwecke aus. So  wurde Spanuth vorzeitig in den Ruhestand versetzt. Kommissarischer Schulleiter wurde Heinrich Kranz, der dienstälteste Kollege, der, so zeigen es Redemanuskripte aus den Jahren 1933 und 1934, versuchte, möglichst wenig auf den Zeitgeist einzugehen, ohne bei den Machthabern Missfallen zu erregen. 1934 wurde er durch Dr. Heinrich Schwarz ersetzt, der, aus Peine kommend, die Schule bis 1945 führte. Entgegen den Befürchtungen einiger Kollegen erwies er sich in dieser Zeit trotz Parteimitgliedschaft nicht als fanatischer Nazi, obwohl er den Posten natürlich wegen dieser Mitgliedschaft erhalten hatte. Alle Anordnungen der Behörden wurden natürlich umgesetzt, aber es geschah wenig darüber hinaus. Im damals möglichen Rahmen zeigten sich einige Lehrkräfte durchaus distanziert vom herrschenden Regime. Hier ist vor allem Dr. Fritz Rinck zu nennen, dessen zu selbständigen Denken anregender Unterricht auch heute noch vielen ehemaligen Schülerinnen in guter Erinnerung ist. Andere Kollegen hingegen begrüßten die neue Zeit. Als Folge nationalsozialistischer Schulpolitik wurde unsere Schule im Jahre 1939 in eine "Oberschule für Mädchen" mit hauswirtschaftlicher Ausrichtung umgewandelt. Die Schulzeit war schon 1937 um ein Jahr gekürzt worden. Im Lehrplan spiegelte sich die NS-Ideologie wider. Außerdem wurden Sport und künstlerische Fächer gegenüber der wissenschaftlichen Ausbildung betont. In der Schulchronik finden sich viele Feierstunden zu den NS-Gedenktagen sowie der gemeinsame Besuch von Propagandafilmen und Ausstellungen. Nach dem Novemberpogrom von 1938, bei dem auch die neben unserer Schule errichtete Synagoge zerstört wurde, forderte der Nationalsozialistische Lehrerbund "alle Religionslehrer auf, den Religionsunterricht mit sofortiger Wirkung niederzulegen, da er eine Verherrlichung des Judentums bedeute" (aus der Schulchronik, in der später nachgetragen wird: "Doch wurde der Unterricht beibehalten"). Am 15.11.1938 gab es darüber eine Konferenz.

Ab 1938 waren alle Schülerinnen in der HJ, "mit Ausnahme einer Jüdin (die dann aber abging) und einer auswärtigen Schülerin", so heißt es im Jahresbericht von Schulleiter Dr. Schwarz. Eine große Rolle spielte in dieser Zeit auch der "Volksbund für das Deutschtum im Ausland" (VDA), der 1881 als Schulbund gegründet worden war, um das kulturelle und soziale Leben der Auslandsdeutschen zu fördern. Nach 1933 gleichgeschaltet, diente er - auch an unserer Schule - der NS-Volkstumspropaganda. Die Schülerinnen unternehmen Fahrten ins Grenzland, meist aber wurden Referenten eingeladen, die über das Leben deutscher Minderheiten im Ausland berichteten. Meist geschah dies mit Hinweis auf deren Unterdrückung durch die jeweilige Regierung.  Nach Kriegsausbruch am 1. September 1939 wurde in der städtischen Mittelschule ein Lazarett eingerichtet, die Schüler dieser Anstalt zogen in den Altbau. Ende Oktober - es gab zunächst noch nicht so viele Verwundete - zog die Mittelschule wieder in ihr angestammtes Gebäude. Wegen der Kohlenknappheit zog unsere Schule dann im Februar 1940 für einige Monate ins Gebäude der Mittelschule. Der Unterricht fand in Schichten vormittags und nachmittags statt. Im Mai hing es dann  zurück ins neue Haus an der Kaiserstr., das alte wurde von Volkschulen belegt. Im September 1941, nach dem deutschen Überfall auf Rußland, wurde das Gebäude der Mittelschule doch als Lazarett gebraucht, deren Schüler verdrängten die Volksschulen aus dem alten Haus der Viktoria-Luise-Schule. Die Zahl der Schülerinnen sank auf zunächst 250. Ab Februar 1942 wurde die ganze Schule als Lazarett genutzt. Der Unterricht fand in dieser Zeit in acht Räumen der "Hermannschule" statt, der Physikunterricht im Jungengymnasium. Neben diesen Störungen des Unterrichts gab es noch Abkommandierungen von älteren Schülerinnen zu Sammlungen von Rohstoffen und Arbeitseinsätzen. Außerdem gab es im Januar/Februar 1942 "Kohlenferien", d.h. der Unterricht fiel wegen Mangel an Brennstoff aus. Danach kamen die Schülerinnen auch in der "Berufs- und Luftschutzschule" und in den Kellerräumen des neuen Hauses unter. Der Unterricht fand wieder schichtweise statt. In dieser Zeit verschwanden auch alte Akten und Klassenbücher in der Altpapiersammlung, die auf Anweisung des Unterrichtsministeriums durchgeführt werden mußte. Das Schuljahr 1943/44 begann mit 334 Schülerinnen. Diese Zahl stieg mit der Besetzung Ostdeutschland durch russische Truppen langsam an, da viele Flüchtlinge auch nach Hameln kamen. Dazu kamen "Ausgebombte" aus den großen Städten. Der angespannten Situation versuchte man durch Unterrichtskürzungen, die Einstellung von Hilfslehrern und Schichtunterricht beizukommen. Gegen Ende des Krieges fiel der Unterricht dann öfter wegen Bombenangriffen aus, oder auswärtige Schülerinnen konnten nicht zum Unterricht erscheinen, weil der Bahnverkehr durch Angriffe gestört war. Im November 1944 wurden die älteren Schülerinnen zum "Reichsarbeitsdienst" (RAD) einberufen und im Februar 1945 wurde dann auch die Hermannschule Lazarett. Die Viktoria-Luise-Schule zog erneut um, diesmal in acht Räume des Jungengymnasiums. 
Bevor 1945 die Amerikaner in Hameln einrückten, bekam das Gebäude in der Grütterstr. noch Schäden durch Artilleriebeschuß ab, das Dach wurde teilweise abgedeckt und endgültig erst 1951 repariert. Am 3. April trug Schulleiter Schwarz ins Konferenzbuch ein:

"Die Stadt war am Karfreitag, den 30.3.45 in einer Art Panikstimmung, da der Feind angeblich bei Paderborn stand.
Wenig fehlte auch nicht daran. Bedroht sind heute Paderborn, Bielefeld und Kassel.
Jeden Tag kann der Feind auch in Hameln erscheinen, dann muß es mit dem Unterricht wohl aus sein.
Der Bombenterror wird immer ernster. Wird Hameln noch weitere Opfer bringen müssen ? Vielfach wird es angenommen und von wilden Gerüchten bereits als sicher sogar mit Angabe des Tages (5/4) hingestellt. Es hat sich jedoch schon manches Gerücht nachträglich als falsch erwiesen.
Dr. Schwarz, O.Stud.dir.  3.4.45"